English Intern
    Sonderforschungsbereich 688 (2006-2017)

    A17 - Lorenz

    Neue Wege der G-Protein vermittelten ERK 1/2-Aktivierung in Zellen des kardiovaskulären Systems

    Zusammenfassung

    Die extrazellulär-regulierten Kinasen ERK1/2 werden über zahlreiche Mechanismen und Signalwege aktiviert, so dass sich die Frage stellt, wie diese Kaskade spezifische und kontrollierte Effekte vermitteln kann. Zu Beginn der vergangenen Förderperiode hatten wir einen bis dahin unbekannten Regulationsmechanismus der ERK1/2 entdeckt: eine neue regulatorische Autophosphorylierungsstelle an Threonin 188 in ERK2 (bzw. 208 in ERK1). 

    Wir konnten zeigen, dass die ERKThr188-Phosphorylierung ausschließlich nukleäre, transkriptionelle Funktionen vermittelt und für Hypertrophie bzw. Proliferation in Herz- bzw. vaskulären glatten Muskelzellen (VSMC) verantwortlich ist. Zytosolischen, anti-apoptotischen Effekte von ERK1/2 sowie deren Wirkung auf die Zellmigration bleiben von der ERKThr188-Phosphorylierung dagegen unbeeinflusst. 

    Wir wollen nun untersuchen, welche ERK1/2-Funktionen im kardiovaskulären System selektiv durch ERKThr188-Phosphorylierung beeinflusst werden. Dazu haben wir transgene Mauslinien generiert, die zellspezifisch oder ubiquitär ERK2-Mutanten überexprimieren, welche entweder phosphorylierungsdefizient sind oder die Autophosphorylierung simulieren. Mäuse mit gehemmter katalytischer ERK1/2-Aktivität werden helfen, ERKThr188-vermittelte von anderen ERK1/2-Effekten zu unterscheiden. Diese Modelle sollen zur Klärung der Funktion von ERKThr188-Phosphorylierung bei kardiovaskulären Erkrankungen beitragen: (I) Gefäßverletzung und Atherosklerose; (II) Zerebrale Ischämie; (III) Chronische linksventrikuläre Druckbelastung. 

    Zusammen mit komplementierenden in vitro-Experimente zum Mechanismus soll der Anteil der ERKThr188-Phosphorylierung an den bisher beschriebenen ERK1/2-Effekten geklärt werden. Aufgrund der bisherigen Befunde und aufgrund von Literaturdaten ist zu erwarten, dass sich über ERKThr188-Phosphorylierung nicht nur in Kardiomyozyten, sondern auch bei multiplen pathologischen, vaskulären Vorgängen, zytosolische und nukleäre ERK1/2-Effekte trennen lassen. Die genaue Aufklärung des ERK1/2-Signalweges wird dabei helfen diesen Signalweg in Zukunft möglicherweise als therapeutischen Angriffspunkt bei kardiovaskulären Erkrankugen nutzen zu können.