A11 - Gohla
Vaskuläre Funktionen der Zytoskelett-regulierenden Phosphatasen Chronophin und AUM
Zusammenfassung
Das Aktin-basierte Zytoskelett steuert die morpho-logischen und funktionellen Veränderungen aktivierter Thrombozyten, die zur Thrombozyten-Aggregation führen und daher essentiell für Hämostase und Thrombose sind. Die Aktivierung des αIIbβ3-Integrins stellt die Endstrecke der Thrombozyten-Aktivierung und damit einen potentiellen Angriffspunkt für therapeutische Interventionen dar. Allerdings sind die molekularen Mechanismen der αIIbβ3-vermittelten Aktin-Zytoskelett-Regulation unzureichend verstanden.
Proteine der Cofilin-Familie und Src-Kinasen sind wichtige Regulatoren der αIIbβ3-induzierten Aktin-Zytoskelett-Dynamik in Thrombozyten. Unsere Vorarbeiten identifizieren erstmals einen Aktivierungsmechanismus der Cofilin-aktivierenden Phosphatase Chronophin (CIN) und deuten auf eine Rolle von CIN für die αIIbβ3-abhängige Aktin-Reorganisation in Thrombozyten hin. Während die Rolle von Src für die αIIbβ3-vermittelte Zytoskelett-Reorganisation gut etabliert ist, sind die molekularen Determinanten und die Dynamik der Src-Phosphoregulation in Thrombozyten jedoch erst in Grundzügen bekannt. In Vorarbeiten haben wir AUM, eine neuartige Src-regulatorische Tyrosin-Phosphatase mit Funktionen bei der Zelladhäsion, aber noch unbekanntem Aktivierungsmechanismus identifiziert.
In diesem Teilprojekt wollen wir mit biochemischen und zellbiologischen Methoden die Funktionen von CIN und AUM für die αIIbβ3-vermittelte Zytoskelett-Reorganisation von Thrombozyten analysieren, und mit Hilfe neu generierter Mausmodelle deren Rolle bei Hämostase und Thrombose untersuchen. Ziel unserer Untersuchungen ist es, grundlegende Erkenntnisse zur Regulation der αIIbβ3-vermittelten Zytoskelett-Reorganisation zu erhalten, und so zu einem detaillierteren Verständnis der molekularen Grundlagen von Thrombozyten-Zellwechselwirkungen und thromboembolischen Prozessen beizutragen.
