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    Schwachstelle bei Plattenepithelkarzinomen

    08.02.2022

    Plattenepithelkarzinome gelten häufig als therapieresistent, eine große Herausforderung im Kampf gegen diese Krebsart. Ein Würzburger Forschungsteam konnte nun eine Schwachstelle dieser Karzinome nachweisen und nutzen.

    Das Bild zeigt den DNA-Schadensmarker TP53BP1 in Tumor-DNA. Das zweite Bild von links zeigt die Schäden an Tumorzellen, nach einer Behandlung mit Cisplatin. Das rechte Bild zeigt die Schäden an Tumorzellen, nach einer Reduktion von USP28 und einer Behandlung von Cisplatin. Es ist ein deutlicher Anstieg an Schäden an der Tumor-DANN zu beobachten.
    Das Bild zeigt den DNA-Schadensmarker TP53BP1 in Tumor-DNA. Das zweite Bild von links zeigt die Schäden an Tumorzellen, nach einer Behandlung mit Cisplatin. Das rechte Bild zeigt die Schäden an Tumorzellen, nach einer Reduktion von USP28 und einer Behandlung von Cisplatin. Es ist ein deutlicher Anstieg an Schäden an der Tumor-DANN zu beobachten. (Bild: Cristian Prieto-Garcia, Markus Diefenbacher)

    Plattenepithelkarzinome sind eine Krebsart, die besonders viele Tumormutationen aufzeigen. Sie sprechen nur selten auf eine Chemotherapie an, oft entwickeln sie sogar eine Resistenz gegen das Chemotherapeutikum. Daher sind die Überlebenschancen für Betroffene nur gering, neue therapeutische Strategien daher unabdingbar. Auch die Zahl der Betroffenen hat sich in den vergangenen Jahren deutlich erhöht. Forschende der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg, des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) und der Goethe-Universität Frankfurt am Main haben nun einen neuen Ansatz zur Krebsbekämpfung für dieses Karzinom im Labor nutzen können.

    Ein JMU-Forschungsteam der AG Diefenbacher (Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie) konnte bereits 2020 bei Plattenepithelkarzinomen eine Schwachstelle identifizieren: Das Protein Deubiquitylase USP28. Das in dieser Krebsart besonders wichtige und häufig vorkommende Protein ∆Np63 kann bislang nicht direkt angegriffen werden, ist aber von USP28 abhängig, vor allem für die Reparatur nach einer Chemotherapie. Greift man USP28 an, kann man damit auch den Krebs angreifen und seine Chemoresistenz überwinden. So zumindest die Theorie.

    Von der Theorie zur Praxis

    Diese Theorie konnte nun in der Praxis bestätigt werden: „Hier konnten wir unser bisheriges Wissen zur Verwundbarkeit dieser Tumorart gezielt umsetzen und zeigen, dass sich durch die Hemmung von USP28 die Wirkung von klinisch eingesetzten Therapien deutlich verbessern könnte“, erklärt Markus Diefenbacher, Leiter der Studie. Genutzt wurde dafür ein experimenteller Hemmstoff. Die Hemmung von USP28 war demnach bei Tiermodellen gut verträglich und hatte keine Nebenwirkungen.

    Aber: „Es muss hierzu noch mehr geforscht werden sowie die aktuellen Blocker für USP28 verbessert werden, bevor eine Behandlung am Patienten möglich wird“, so Diefenbacher. „Der von uns angewandte Hemmstoff gegen USP28 ist in der frühen Entwicklungsphase und derzeit nicht für einen therapeutischen Einsatz am Menschen geeignet“, erklärt der Molekularbiologe. „Unsere Arbeit zeigt jetzt aber die Möglichkeit auf, durch die gezielte Blockierung eines Bestandteiles des Proteinstabilitätssystems aktuell verwendete Krebstherapien in ihrer Wirksamkeit zu unterstützen. Hierdurch lassen sich im Experiment Tumorzellen des Plattenepithelkarzinoms noch gezielter bekämpfen“, so Diefenbacher.

    Nächste Schritte des Forschungsteams

    Das Forschungsteam geht davon aus, dass das Protein USP28 nicht das einzige Enzym ist, dessen Hemmung eine Chemoresistenz bekämpfen kann. Daher sollen künftig auch weitere Proteine untersucht werden, von denen Tumorzellen abhängig sind, um zu prüfen, ob diese die Krebsbehandlung unterstützen können.

    Publiziert wurden die Studienergebnisse im Fachmagazin Cell Death and Differentiation. Die Studie wurde gefördert durch die Deutsche Krebshilfe, die Deutsche Forschungsgemeinschaft, die German Israeli Foundation und das Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) Würzburg.

    Publikation

    Cristian Prieto-Garcia, Oliver Hartmann, Michaela Reissland, Thomas Fischer, Carina R. Maier, Mathias Rosenfeldt, Christina Schülein-Völk, Kevin Klann, Reinhard Kalb, Ivan Dikic, Christian Münch & Markus E. Diefenbacher: Inhibition of USP28 overcomes Cisplatin-resistance of squamous tumors by suppression of the Fanconi anemia pathway; in: Cell Death and Differentiation; DOI: https://doi.org/10.1038/s41418-021-00875-z

    Kontakt

    Dr. Markus Diefenbacher, Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie I, Biozentrum der Universität Würzburg, T +49 931 31-88167, markus.diefenbacher@uni-wuerzburg.de

    Von Kristian Lozina

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