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    Produktion von CAR-T-Zellen verbessert

    18.11.2019

    T-Zellen des Menschen lassen sich genetisch so verändern, dass sie Tumorzellen erkennen und angreifen. Diese Form der Krebsimmuntherapie dürfte durch ein neu entwickeltes Verfahren preiswerter und noch sicherer werden.

    Das in seinen Eigenschaften verbesserte Sleeping-Beauty-Enzym vor einer Doppel-Helix-DNA.
    Das in seinen Eigenschaften verbesserte Sleeping-Beauty-Enzym vor einer Doppel-Helix-DNA. (Bild: Scienseed)

    Ein Transposon ist ein DNA-Abschnitt, der seine Position im Erbgut verändern kann. In der Gen- und Zelltherapie kann es dazu verwendet werden, um therapeutische Sequenzen in das Genom von Patientenzellen zu schleusen. Mit diesem Vehikel lassen sich zum Beispiel T-Zellen aus dem menschlichen Immunsystem so umgestalten, dass sie Tumorzellen erkennen und attackieren können.

    In der Wissenschaft kommt dafür ein künstlich erzeugtes Transposon mit dem poetischen Namen Sleeping Beauty zum Einsatz. Um es gezielt in Zellen zu bringen, sind spezielle Cut&Paste-Enzyme nötig, sogenannte Transposasen. Sie binden sich an das Ende des Transposons und fügen es dann ins Erbgut der Zielzelle ein.

    Enzym mit stark verbesserten Eigenschaften

    Ein Forschungsteam hat nun eine neue Variante der Sleeping-Beauty-Transposase entwickelt, die sich durch stark verbesserte biochemische Eigenschaften auszeichnet. Die Ergebnisse sind in Nature Biotechnology veröffentlicht. An der Publikation beteiligt sind das Europäische Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) in Heidelberg, das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) und das Paul-Ehrlich-Institut in Langen.

    „Das von uns entwickelte Protein kann in Säugetierzellen übertragen werden und bleibt dabei voll funktionsfähig, so dass bei Bedarf effiziente und stabile Genomveränderungen in den Zielzellen möglich sind,“ erklärt EMBL-Gruppenleiterin Dr. Orsolya Barabas.

    Nützlich auch für die CAR-T-Zell-Produktion

    Das verbesserte Cut&Paste-Enzym kann bei verschiedenen Zelltypen eingesetzt werden, auch bei menschlichen Stammzellen und T-Zellen. Letztere lassen sich damit für die Krebsimmuntherapie mit einem künstlichen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) ausstatten.

    „Bereits in dieser ersten Studie demonstrieren wir die Nützlichkeit unserer Methode für die CAR-T-Zell-Produktion und ihre Wirksamkeit in einem Versuchsmodell mit Mäusen“, berichtet Dr. Michael Hudecek. Der Wissenschaftler von der Medizinischen Klinik II des UKW und sein Team setzen nun die Forschung mit dem Enzym zur Verwendung bei Patienten fort. Die Krebstherapie mit CAR-T-Zellen wurde am UKW Würzburg entwickelt.

    „Unsere Erwartungen an die klinischen Effekte der neuen Technologie sind hoch“, sagt Professor Hermann Einsele, Krebsexperte und Direktor der Medizinischen Klinik II. „Wir hoffen, dass sich auf diesem Weg CAR-T-Zellen wesentlich rascher und preiswerter generieren lassen. Damit würde diese hocheffektive Therapie für die Patienten schneller verfügbar und wohl auch noch breiter einsetzbar.“

    In industriellem Maßstab herstellbar

    „Einer der wesentlichen Vorteile der neuartigen Technologie besteht darin, dass die Sleeping-Beauty-Transposase in industriellem Maßstab pharmazeutisch hergestellt werden kann, wodurch sie für Unternehmen für künftige therapeutische Anwendungen noch attraktiver wird“, erklärt Dr. Zoltán Ivics vom Paul-Ehrlich-Institut. Und Dr. Barabas ergänzt: „Unser neues Verfahren zur Zellentwicklung wird vorerst zu einer Kostensenkung und – durch eine erhöhte Genauigkeit und bessere Kontrolle der Methode – zu noch mehr Sicherheit bei medizinisch relevanten Genommodifikationen führen.“

    Hintergrund: Sleeping Beauty

    Sleeping Beauty ist ein künstlich hergestelltes Transposon. Es beruht auf Transposons, die schon vor mehr als zehn Millionen Jahren in Fischen vorkamen. Die Eigenschaften dieser DNA-Abschnitte wurden rekonstruiert und für die Wissenschaft neu „zum Leben erweckt“ – daher der Name Sleeping Beauty, der auf die wachgeküsste Märchenfigur Dornröschen Bezug nimmt.

    Publikation

    Querques, I., Mades, A., Zuliani, C. et al. A highly soluble Sleeping Beauty transposase improves control of gene insertion. Nature Biotechnology, 2019, DOI:10.1038/s41587-019-0291-z

    Von Universitätsklinikum Würzburg

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