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Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin

AG Lorenz

Über die AG Lorenz

Zellen reagieren auf eine Vielzahl unterschiedlicher Reize, in dem sie die Menge, Lokalisation, Konformation und Aktivität von Proteinen dynamisch regulieren. Posttranslationale Proteinmodifikationen sind dabei von zentraler Bedeutung. Die Arbeitsgruppe von Sonja Lorenz erforscht die strukturellen Grundlagen und funktionalen Auswirkungen posttranslationaler Modifikationen mit einem besonderen Schwerpunkt auf der Rolle des Ubiquitinsystems in Tumorgenese und Infektion. Dazu werden hochauflösende Strukturmethoden (Kryo-Elektronenmikroskopie, Röntgenkristallographie und NMR-Spektroskopie) mit biophysikalischen, biochemischen und zellbiologischen Methoden kombiniert.

Ubiquitinierungs- und Phosphorylierungsnetzwerke verstehen und therapeutisch nutzen

Das Ubiquitinsystem kontrolliert unzählige physiologische und krankheitsassoziierte Signalwege und bietet daher eine höchst vielversprechende Angriffsfläche für therapeutische Maßnahmen. Die Ubiquitinierung von Proteinen wird durch eine Kaskade aus Ubiquitin-acktivierenden (E1), Ubiquitin-konjugierenden (E2), und Ubiquitin-ligierenden (E3) Enzymen angetrieben und durch deubiquitinierende Enzyme moduliert. E3-Enzyme spielen eine zentrale Rolle in der Auswahl zu ubiquitinierender Substrate und der Ausbildung spezifischer Ubiquitinmodifkationen, welche die sich anschließenden Signalübertragungsprozesse maßgeblich bestimmen. Mit ca. 1000 Mitgliedern stellen E3-Enzyme die am meisten diversifizierte Klasse an Ubiquitinierungsenzymen im menschlichen Proteom und besonders attraktive therapeutische Zielpunkte dar. Dieses Potential wird anhand des Wirkstoffs Thalidomid deutlich, der erfolgreich zur Behandlung hämatologischer Krebserkrankungen eingesetzt wird und dabei ein bestimmtes E3-Enzym des RING-Typus (CRL4CRBN) beeinflußt. Diese Erkenntnis ermöglichte die Entwicklung mehrerer immunmodulatorischer Medikamente und verlieh außerdem der Idee Auftrieb, sogenannte PROTACs (proteolysis-targeting chimeras) zur Umprogrammierung des Ubiquitinsystems in der Klinik einzusetzen. Bisher wurden solche Strategien allerdings nur auf Ubiquitinligasen des RING-Typus angewandt. Gegen die höchst krankheitsrelevanten E3-Enzyme des HECT-Typus gibt es hingegen noch keine klinisch einsetzbaren niedermolekularen Wirkstoffe.

Die Arbeitsgruppe Lorenz untersucht makromolekulare Komplexe, konformationelle Dynamik und zelluläre Funktionen krebsassoziierter HECT-Ubiquitinligasen, beispielsweise HUWE1, um zu verstehen, wie diese Enzyme Substrat- und Kettenspezifität vermitteln, mit zellulären Regulatoren interagieren und therapeutisch angegriffen werden können. Weitere Arbeiten ergründen das Zusammenspiel von Ubiquitinierung und Phosphorylierung in Infektionsprozessen. Die Arbeitsgruppe Lorenz wird durch das DFG Emmy Noether-Programm, GRK 2243 (“Understanding ubiquitylation: from molecular mechanism to disease”), FOR 2314 (“Targeting therapeutic windows in essential cellular processes for tumor therapy”) und das Mildred Scheel-Nachwuchszentrum der Deutschen Krebshilfe gefördert.
Im Jahr 2018 wurde Sonja Lorenz ins EMBO Young Investigator-Programm aufgenommen.

Laborseite

Liess A, Kucerova A, Schweimer K, Yu L, Roumeliotis T, Diebold M, Dybkov O, Sotriffer C, Urlaub H, Choudhary J, Mansfeld J, Lorenz S (2019). Auto-inhibition mechanism of the ubiquitin-conjugating enzyme UBE2S by auto-ubiquitination. Structure 27(8):1195-1210

featured in Bodrug T, Brown NG (2019). UBE2S learns self control. Structure 27(8):11185-1187 


Deol KK, Lorenz S*, Strieter ER (2019). Enzymatic Logic of Ubiquitin Chain Assembly. Front Physiol. 10:835


Ries LK, Sander B, Deol KK, Letzelter MA, Strieter ER, Lorenz S (2019). Analysis of ubiquitin recognition by the HECT ligase E6AP provides insight into its linkage specificity. J Biol Chem 294: 6113-6129


Chen D, Gehringer M, Lorenz S (2018) Developing small-molecule inhibitors of HECT-type ubiquitin ligases for therapeutic applications: challenges and opportunities. ChemBioChem 19(20):2123-2135


Lorenz S (2017). Structural mechanisms of HECT-type ubiquitin ligases. Biol Chem 399(2):127-145


Sander B, Xu W, Eilers M, Popov N, Lorenz S (2017). A conformational switch regulates the ubiquitin ligase HUWE1. eLife 6:e21036


Lorenz S, Bhattacharyya M, Feiler C, Rape M, Kuriyan J (2016). Crystal structure of a Ube2S-ubiquitin conjugate. PLoS One 11(2):e0147550


Lorenz S, Deng T, Hantschel O, Superti-Furga G, Kuriyan J (2015). Crystal structure of an SH2-kinase construct of c-Abl and effect of the SH2 domain on kinase activity. Biochemical Journal, 468(2):283-91


Lorenz S, Cantor AJ, Rape M, Kuriyan J (2013). Macromolecular juggling by ubiquitylation enzymes. BMC Biology 11: 65


Wickliffe KE, Lorenz S*, Wemmer DE, Kuriyan J, Rape M (2011). The mechanism of linkage-specific ubiquitin chain elongation by a single subunit E2. Cell 144(5): 769-781

*shared first and shared corresponding author

Dr. Johanna Bialas

Postdoc
Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin
Universität Würzburg
Josef-Schneider-Str. 2
97080 Würzburg
Deutschland
Gebäude: Haus D15
Raum: 00.031

Maria Gallant

Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin
Universität Würzburg
Josef-Schneider-Str. 2
97080 Würzburg
Deutschland
Gebäude: Haus D15
Raum: 00.031

Julia Haubenreißer

Technische/r Assistent/in
Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin
Universität Würzburg
Josef-Schneider-Str. 2
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Telefon: +49 931 31-89600

Anna Liess

Doktorand/in
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Universität Würzburg
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Raum: 00.031
Telefon: +49 931 31-89831

Dr. Yahui Liu

Universität Würzburg
Josef-Schneider-Str. 2
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Telefon: +49 931 31-80846

Dr. Bing Liu

Postdoc
Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin
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Raum: 00.031
Telefon: +49 931 31-81932

Dr. Sonja Lorenz

Gruppenleiterin
Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin
Universität Würzburg
Josef-Schneider-Str. 2
97080 Würzburg
Deutschland
Gebäude: Haus D15
Raum: 00.030
Telefon: +49 931 31-80526

Rahul Nair

Doktorand/in
Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin
Universität Würzburg
Josef-Schneider-Str. 2
97080 Würzburg
Deutschland
Gebäude: Haus D15
Telefon: +49 931 31-89752

Barbara Orth

Doktorand/in
Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin
Universität Würzburg
Josef-Schneider-Str. 2
97080 Würzburg
Deutschland
Gebäude: Haus D15

Ayshwarya Seenivasan

Doktorandin
Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin
Universität Würzburg
Josef-Schneider-Str. 2
97080 Würzburg
Deutschland
Gebäude: Haus D15
Telefon: +49 931 31-89955

Current position

since 2014       Independent group leader (Emmy Noether Program) at the Rudolf Virchow Center, University of Würzburg

Research Experience

2008-2014       Postdoctoral fellow with Prof. John Kuriyan, University of California, Berkeley/Howard Hughes Medical Institute, USA

Education

2004-2008       DPhil, Biochemistry and Molecular Biophysics, University of Oxford, UK (Prof. Iain Campbell & Prof. Martin Noble)

Fellowships and Awards

  • EMBO Young Investigator Program                                                                                
  • DFG (German Research Foundation) Emmy Noether Program                                            
  • Leukemia and Lymphoma Society (USA), career development program                        
  • Medical Schools Council (UK), travel grant                                                                      
  • German National Academic Foundation (Studienstiftung des deutschen Volkes)

Academic Commitments

  • Founding member, ‘Mildred Scheel-Nachwuchszentrumr‘, Deutsche Krebshilfe (2019-2024)
  • Co-spokesperson, RTG (Research Training Group) 2243, ‘Understanding ubiquitylation: from molecular mechanism to disease’, DFG (2017-2021)
  • Member of faculty search committees, Würzburg (since 2017)
  • Selection panel member,  German National Academic Foundation (Studienstiftung des deutschen Volkes) (since 2016)
  • Mentor, ‘Mentoring Life Sciences’-program, Graduate School of Life Sciences, Würzburg (since 2014)
  • Spokesperson, UK-doctoral student delegation at the Lindau Meeting of Nobel Laureates (2007)                  
  • President, Oxford University Biochemical Society, Oxford, UK(2006-2007)

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Position

Mitglied - Graduate School of Life Sciences
Mitglied - verschiedene Promotionskomitees der Graduate School of Life Sciences, Biomedizin sowie Infection & Immunity
Supervisor - Graduate School of Life Sciences, Biomedizin

Die Lehrveranstaltungen finden Sie hier.