A20 - Hermanns, Ertl
Relevanz der Endozytose des IL 6 Rezeptors gp130 für die Kontrolle entzündlicher Prozesse im kardiovaskulären System
Zusammenfassung:
Interleukin-6 (IL-6) und Oncostatin M (OSM) werden früh nach ischämischen Verletzungen freigesetzt und spielen als parakrine Faktoren und Akutphaseinduktoren eine wesentliche Rolle sowohl in der initialen Entzündungsreaktion als auch bei kardialen Heilungsprozessen. Ihre exakten Funktionen bleiben jedoch trotz einer Vielzahl von Publikationen unklar. Initial wird ihnen eine protektive Wirkung zugeschrieben. Chronische Aktivität von IL-6 oder auch OSM korreliert andererseits stark mit einem destruktiven Verlauf der Entzündungsreaktion. Die molekularen Mechanismen, die über die Balance der IL-6-Typ Zytokinwirkung entscheiden, sind bis heute nur unvollständig charakterisiert.
Im vorliegenden Teilprojekt wird der Hypothese nachgegangen, dass für die unterschiedlichen biologischen Wirkungen eine schnell veränderbare Verfügbarkeit des Rezeptors Glykoprotein (gp) 130 an der Zelloberfläche von entscheidender Bedeutung ist. Gp130 ist die zentrale signalweiterleitende Rezeptoruntereinheit der IL-6-Typ Zytokine und wird auf allen Zellen des kardiovaskulären Systems exprimiert. In Vorarbeiten konnten wir eine sehr effiziente Regulation von gp130 durch Endozytose in vitro zeigen, induziert nicht nur durch eigene Liganden, sondern auch durch pro-inflammatorische Zytokine.
Um die Bedeutung der Endozytose für die Stärke, Dauer und Kompartimentalisierung IL-6-Typ Zytokin-vermittelter Signale in vitro und in vivo zu untersuchen, stellen wir genetisch veränderte Mauslinien her, die anstelle des Wildtyp gp130 punktmutierte Varianten exprimieren, die die Endozytose unterdrücken (L784A,L785A) oder beschleunigen sollen (S780D). Im ersten Teil des vorliegenden Projektantrages wird die Liganden-induzierte sowie die durch cross-talk mit pro-inflammatorischen Stimuli vermittelte Endozytose umfassend biochemisch und zellbiologisch in primären Zellen der Gefäßwand (Endothel- und glatten Muskelzellen) und Immunzellen untersucht sowie ihre Bedeutung für die Genexpression und Differenzierung dieser Zelltypen geklärt.
Im zweiten Teil wird die physiologische Relevanz des gp130 trafficking in verschiedenen Tiermodellen ischämischer
Erkrankungen und der Atherosklerose als chronisch verlaufender Entzündung untersucht. Im Mittelpunkt steht der Myokardinfarkt, den die IL-6-Typ Zytokine der Literatur folgend initial heilungsfördernd bei anhaltender Aktivität jedoch eher destruktiv begleiten.
