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    Schwachstelle eines Krankenhauskeims

    09.05.2012

    Staphylococcus aureus ist ein Bakterium, das oft gegen viele Antibiotika resistent ist. Für Menschen mit geschwächtem Immunsystem kann es lebensgefährlich werden. Würzburger Forscher erklären jetzt, warum der Erreger auf die Hemmung eines Enzyms empfindlicher reagiert als andere Bakterien.

    Am Computermodell fiel Johannes Schiebel auf, wie flexibel das Enzym FabI bei dem Bakterium Staphylococcus aureus ist. Foto: Rudolf-Virchow-Zentrum
    Am Computermodell fiel Johannes Schiebel auf, wie flexibel das Enzym FabI bei dem Bakterium Staphylococcus aureus ist. Foto: Rudolf-Virchow-Zentrum

    Normalerweise ist Staphylococcus aureus ein harmloses Hautbakterium. Seit Jahren aber verbreiten sich Stämme, die kaum noch auf die verfügbaren Antibiotika reagieren. Sie sind „multi-resistent“ und unter der Abkürzung MRSA gefürchtet. Denn sie können lebensgefährliche Blut- oder Lungenentzündungen auslösen, wenn sie Menschen mit geschwächtem Immunsystem befallen.

    Anfälliger für Hemmung des Enzyms FabI

    Neue Wirkstoffe gegen Staphylococcus aureus haben in der pharmazeutischen Forschung einen hohen Stellenwert. Ein möglicher Angriffspunkt für solche Wirkstoffe ist das Enzym FabI, das an der Herstellung von Fettsäuren für die bakterielle Zellhülle beteiligt ist. Denn auf eine Hemmung dieses Enzyms reagiert Staphylococcus aureus anfälliger als andere Bakterienarten. Forscher vom Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg haben jetzt entdeckt, warum das so ist.

    Die Bilder ihrer Röntgenstrukturanalysen zeigen, dass das Enzym FabI bei Staphylococcus aureus deutlich anders aussieht als bei anderen Bakterienarten. „Es ist sehr flexibel“, sagt Johannes Schiebel, der den Großteil der Experimente für seine Doktorarbeit durchgeführt hat. Einige Windungen des Moleküls haben offenbar ungewöhnlich viel Spielraum. Und ganze Teilstücke von ihm sind auf einem Bild aus- und auf dem nächsten eingeklappt – als wäre ein Bewegungsablauf in einzelnen Standbildern eingefangen.

    Vorliebe für verzweigte Fettsäuren

    Schiebel recherchierte und fand Hinweise, dass Staphylococcus aureus – anders als die meisten anderen Bakterien – in seine Zellmembran mit Vorliebe verzweigte Fettsäuren einbaut. Schiebels Doktormutter, Professorin Caroline Kisker, erklärt den Zusammenhang: „Es liegt nahe, dass ein Enzym mehr Möglichkeiten braucht, sich anzupassen, wenn es verzweigte Fettsäuren verarbeitet – die sind einfach sperriger.”

    Einen Verknüpfungspunkt fand Johannes Schiebel mit Hilfe von Kollegen im Labor von Peter Tonge an der Stony Brook University in New York: Die Amerikaner zeigten, dass das FabI-Enzym aus Staphylococcus aureus tatsächlich verzweigte Fettsäuren viel besser verarbeiten kann als die entsprechenden Enzyme aus anderen Bakterienarten.

    Verzweigte Fettsäuren kommen – im Gegensatz zu unverzweigten – im Blut von Säugetieren kaum vor. Zudem enthalten vorhandene Studien bereits Hinweise darauf, dass diese Fettsäuren entscheidend für das Überleben der Bakterien sein können, wenn diese nicht unter idealen Bedingungen leben können, sondern sich zum Beispiel im Körper eines Menschen gegen Angriffe des Immunsystems wehren müssen.

    Drei Hemmstoffe im klinischen Test

    „Damit liefern wir zum ersten Mal eine Hypothese für den tieferen Grund, warum das Enzym FabI für das Überleben von Staphylococcus aureus entscheidend ist“, erklärt Schiebel, „und warum es Sinn macht, dass Pharmafirmen an Hemmstoffen gegen dieses Enzym arbeiten.“ Von drei Hemmstoffen weiß der junge Grundlagenforscher, die gerade in klinischen Studien zum ersten Mal an Patienten getestet werden. Er hofft, dass die Hersteller dieser möglichen neuen Medikamente durch seine Ergebnisse stimuliert werden: „Das wäre für mich eine große Bestätigung.“

    Caroline Kiskers Arbeitsgruppe und ihre Kooperationspartner suchen derweil weiter nach Hemmstoffen der übernächsten Generation, die das Enzym FabI noch besser blockieren können.

    „Staphylococcus aureus FabI: Inhibition, Substrate Recognition, and Potential Implications for In Vivo Essentiality“, Johannes Schiebel, Andrew Chang, Hao Lu, Michael V. Baxter, Peter J. Tonge, Caroline Kisker. Structure Vol. 20, Issue 5, online publiziert am 8. Mai 2012, Doi: 10.1016/j.str.2012.03.013

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    Von Eva Eismann

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