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    Multiple Sklerose: Ein Rätsel der Blut-Hirn-Schranke gelöst

    08.04.2015

    Die Entstehung und der Verlauf der Multiplen Sklerose stellt Wissenschaftler vor viele Rätsel. Jetzt ist es Forschern der Universitäten Würzburg und Amsterdam gelungen, einen scheinbaren Widerspruch in den bisherigen Befunden aufzulösen. Ihre Arbeit trägt dazu bei, Therapien besser zu verstehen.

    Quer getroffenes Blutgefäß im menschlichen Gehirn, auf dem Integrin alpha-4 nachweisbar ist. Immunfluoreszenzfärbung gegen Integrin alpha-4 (rot) oder den Endothelzellmarker Von-Willebrand-Faktor (grün). Rechts eine Überlagerung beider Bilder; sich
    Quer getroffenes Blutgefäß im menschlichen Gehirn, auf dem Integrin alpha-4 nachweisbar ist. Immunfluoreszenzfärbung gegen Integrin alpha-4 (rot) oder den Endothelzellmarker Von-Willebrand-Faktor (grün). Rechts eine Überlagerung beider Bilder; sich überlappende Bereiche sind gelb dargestellt. (Foto: AG Buttmann)

    Über zwei Millionen Menschen weltweit leiden an Multipler Sklerose (MS), einer anfangs meist schubförmig verlaufenden chronisch-entzündlichen Autoimmunerkrankung des Gehirns und des Rückenmarks. Zentral für das Krankheitsgeschehen ist eine Störung der sogenannten Blut-Hirn-Schranke. Hauptbestandteil  dieser Schranke sind hoch spezialisierte Zellen, die die Gefäßwände von innen tapetenartig auskleiden – sogenannte Endothelzellen. Über Oberflächen-Moleküle und Botenstoffe kontrollieren sie den Austritt von Immunzellen aus dem Blutstrom ins Hirngewebe sehr genau. Während eines Entzündungsschubs bei einer Multiplen Sklerose produzieren die Endothelzellen vermehrt verschiedene Signalmoleküle, was einen massenhaften Ausstrom von Immunzellen ins Hirngewebe nach sich zieht und zu den typischen Schäden führt.

    Zwei Moleküle von zentraler Bedeutung

    Zwei Moleküle spielen in der Kommunikation von Endothel- und Immunzellen wichtige Rollen: Das Vascular Cell Adhesion Molecule-1, kurz VCAM-1, sitzt auf der Oberfläche der Endothelzellen und dient dem Rezeptor der Immunzellen Integrin alpha-4/beta-1 als Andockstelle. Beide bieten sich demnach gut als Angriffsstelle für potenzielle Medikamente an. Und tatsächlich: Blockiert man medikamentös das Integrin auf den Immunzellen, können diese nicht mehr aus dem Blut ins Hirngewebe wandern. Das ist der Hauptwirkmechanismus des hoch effektiven MS-Medikaments Natalizumab.

    Kopfzerbrechen hat den Wissenschaftlern allerdings eine Reihe von widersprüchlichen Befunden bereitet, die im Zusammenhang mit einer besonderen Variante von VCAM-1 bekannt sind. „Dieses Molekül kann sich unter entzündlichen Bedingungen von der Zelloberfläche lösen und lässt sich dann in einer löslichen Form im Blut nachweisen“, erklärt der Privatdozent Dr. Mathias Buttmann. Und in dieser Form hat es bislang für Verwirrung gesorgt.

    Ein unauflöslicher Widerspruch

    „Einerseits zeigen einige Studien, dass eine hohe Konzentration dieser gelösten Moleküle im Blut mit einer hohen Entzündungsaktivität an der Blut-Hirn-Schranke korreliert“, so Buttmann. Das legt den Schluss nahe, dass das Molekül selbst eine Störung der Schrankenfunktion verursachen könnte. Andererseits fanden Studien in MS-Patienten, die mit einem Interferon-beta-Präparat behandelt wurden, genau das Gegenteil: Je höher hier die Konzentrationen waren, desto weniger Krankheitsaktivität zeigten die Patienten. „Diese Befunde stellten bislang einen unauflösbaren Widerspruch dar, und die mögliche Funktion der gelösten Moleküle an der Blut-Hirn-Schranke blieb unklar“, so Buttmann.

    Mathias Buttmann ist Oberarzt an der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg und Leiter der dortigen Neuroimmunologischen Spezialambulanz. Gemeinsam mit Wissenschaftlern der Universität Amsterdam hat er jetzt eine Lösung für den scheinbaren Widerspruch gefunden. In der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Acta Neuropathologica stellen die Wissenschaftler ihre Arbeit vor.

    Die zentralen Ergebnisse der Studie

    „Wir konnten zeigen, dass nicht nur Immunzellen, sondern auch die Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke Integrin alpha-4/beta-1 auf ihrer Zelloberfläche tragen“, fasst Buttmann das zentrale Ergebnis dieser Arbeit zusammen. Und unter entzündlichen Bedingungen produzierten die Hirnendothelzellen vermehrt von dem Molekül. Wurden die Endothelzellen mit der gelösten Variante von VCAM-1 stimuliert, entwickelten sie eine Störung ihrer Barrierefunktion. Waren sie allerdings mit Natalizumab vorbehandelt, blieb die Barrierefunktion weitgehend erhalten. „So konnten wir belegen, dass die gelöste VCAM-1-Variante über Integrin alpha-4 die Schrankenfunktion menschlicher Hirnendothelzellen stört“, erklärt Dr. Axel Haarmann, Mitglied von Buttmanns Arbeitsgruppe und Erstautor der jetzt veröffentlichten Studie.

    Tieferes Verständnis der Wirkmechanismen von MS-Therapeutika

    Diese Befunde lassen nach Aussage der Wissenschaftler den Schluss zu, dass Natalizumab an der Blut-Hirn-Schranke eine zweifach schützende Wirkung entfaltet: Neben der schon bekannten Blockade von Immunzellen wirkt es wahrscheinlich auch direkt schützend auf Hirnendothelzellen, indem es eine Destabilisierung der Barrierefunktion verhindert, wie sie in unbehandelten MS-Patienten wahrscheinlich stattfindet.

    Und wie lässt sich erklären, dass bei MS-Patienten, die mit Interferon-beta behandelt werden, hohe Spiegel an gelöstem VCAM-1 mit einer geringen Krankheitsaktivität einhergehen? Hierfür hat Mathias Buttmann eine Erklärung parat: „Wahrscheinlich ist entscheidend, an welcher Stelle des Körpers die gelösten Moleküle freigesetzt werden.“ Geschieht dies, wie im Fall von MS-Schüben, in entzündlichen Hirnbereichen, verstärkt sich die Störung der Blut-Hirn-Schranke. „Unter einer Therapie mit Interferon-beta hingegen werden die Moleküle wahrscheinlich vor allem nahe den häufig entzündlich veränderten Injektionsstellen freigesetzt“, so Buttmann. Dort könnten sie Integrin-Rezeptoren auf Immunzellen blockieren und so letzten Endes einen schützenden Effekt entfalten, während sie die Blut-Hirn-Schranke nur in geringer Konzentration erreichen und deshalb dort keine schädliche Wirkung ausüben.

    Haarmann A, Nowak E, Deiß A, van der Pol S, Monoranu C, Kooij G, Müller N, van der Valk P, Stoll G, de Vries HE, Berberich-Siebelt F, Buttmann M. Soluble VCAM-1 impairs human brain endothelial barrier integrity via integrin alpha-4-transduced outside-in signalling. Acta Neuropathologica, online publiziert am 27.03.2015. DOI: 10.1007/s00401-015-1417-0

    Zur Originalpublikation

    Kontakt

    PD Dr. med. Mathias Buttmann, T: (0931) 201-23777, E-Mail: m.buttmann@ukw.de

    Von Gunnar Bartsch

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