Signalfeuer in der Zelle


Schilddrüsenfollikel, versehen mit einem fluoreszierenden Sensor für sekundäre Botenstoffe. Nach der Stimulierung des TSH-Rezeptors verfärbt sich der Follikel (rechts), die sekundären Botenstoffe sind aktiviert. Nach einer anhaltenden Stimulierung (bis zu 30 Minuten) geht die Aktivierung der Botenstoffe nicht wieder zurück. (Quelle: PLoS Biol doi:10.1371/journal.pbio.1000172)

Schilddrüsenfollikel, versehen mit einem fluoreszierenden Sensor für sekundäre Botenstoffe. Nach der Stimulierung des TSH-Rezeptors verfärbt sich der Follikel (rechts), die sekundären Botenstoffe sind aktiviert. Nach einer anhaltenden Stimulierung (bis zu 30 Minuten) geht die Aktivierung der Botenstoffe nicht wieder zurück. (Quelle: PLoS Biol doi:10.1371/journal.pbio.1000172)

Der grün markierte TSH-Rezeptor befindet sich auf dem Bild oben noch ausschließlich in den Zellmembranen. Nach der Stimulierung mit TSH (rot) wird er ins Zellinnere transportiert: In der Überlagerung der beiden Bilder (unten) erscheinen die Orte, an denen der Rezeptor und das Hormon zusammen vorliegen, als gelbe Punkte. (Quelle: PLoS Biol doi:10.1371/journal.pbio.1000172)

Der grün markierte TSH-Rezeptor befindet sich auf dem Bild oben noch ausschließlich in den Zellmembranen. Nach der Stimulierung mit TSH (rot) wird er ins Zellinnere transportiert: In der Überlagerung der beiden Bilder (unten) erscheinen die Orte, an denen der Rezeptor und das Hormon zusammen vorliegen, als gelbe Punkte. (Quelle: PLoS Biol doi:10.1371/journal.pbio.1000172)

Eine bisherige Lehrbuchmeinung stellen Forscher vom Würzburger Rudolf-Virchow-Zentrum jetzt auf den Kopf: Ein spezieller Typ von Oberflächenrezeptoren leitet Signale nicht nur von außen in die Zelle hinein – auch in der Zelle selbst kann er aktiv sein.

Das berichten die Würzburger Biomediziner zusammen mit Kollegen aus Italien in der Fachzeitschrift PLoS Biology. Die Rezeptoren, für die sie den bislang unbekannten Effekt nachgewiesen haben, gehören zu den wichtigsten im menschlichen Körper: Sie sind an vielen lebensnotwendigen Prozessen und an der Entstehung von Krankheiten beteiligt.

Die Rede ist von den so genannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Sie sitzen in den Zellmembranen und leiten Licht-, Geruchs- und Geschmacksreize von außen in die Zelle weiter. Bei der Bewegung, dem Wachstum und der Entwicklung von Zellen spielen sie ebenfalls eine wichtige Rolle. Außerdem sind sie die Angriffspunkte von Hormonen wie Adrenalin oder von Nervenbotenstoffen wie Acetylcholin.

Viele Medikamente wirken an Rezeptoren

Betablocker, Opioide und viele andere Medikamente greifen an diesen Rezeptoren an; auf diese Weise lassen sich Entzündungsprozesse, Allergien, Bluthochdruck oder Herzmuskelschwäche behandeln. Für die Entwicklung neuer Medikamente spielt die Erforschung dieses Rezeptorentyps eine Schlüsselrolle.

Im Normalfall sitzen die Rezeptoren auf der Zelloberfläche, leiten Signale von außen in die Zelle hinein und aktivieren dort sekundäre Botenstoffe. Werden die Rezeptoren aber länger gereizt, wandern sie selbst ins Innere der Zelle. Wissenschaftler vermuteten bisher, dass die Rezeptoren dort inaktiv werden, dass hinter ihrem Verschwinden von der Zelloberfläche eine Art Abschaltmechanismus steckt oder eine Strategie, um den Rezeptor im Inneren zu recyceln. Andere Forscher beobachteten allerdings, dass manche Rezeptoren auch in der Zelle weiter aktiv bleiben – etwa der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor, der das Zellwachstum beeinflusst und bei einer Fehlregulation Krebs auslösen kann.

TSH-Rezeptor aus der Schilddrüse untersucht

Ob auch die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren im Zellinneren noch funktionieren, ist hinsichtlich der Wirkung von Medikamenten eine spannende Frage. Die Forscher um Dr. Davide Calebiro, Dr. Viacheslav Nikolaev und Professor Dr. Martin Lohse vom Rudolf-Virchow-Zentrum haben darum mit Kollegen der Universitäten Mailand und Genua den TSH-Rezeptor untersucht, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor in den Schilddrüsenfollikeln von Mäusen.

Die Follikel sind kleine Bläschen in der Schilddrüse und produzieren die Schilddrüsenhormone. Damit die Produktion gut läuft, ist der TSH-Rezeptor nötig: Er bekommt seine Signale vom Thyreoidea-stimulierenden Hormon (TSH) und regt daraufhin die Produktion der Schilddrüsenhormone an. Bei einer Fehlregulation kommt es zur Unter- oder Überfunktion der Schilddrüse.

Fluoreszierender Sensor enthüllt Rezeptoraktivität

Davide Calebiro nutzte für seine Messungen einen fluoreszierenden Sensor für die sekundären Botenstoffe. In den Schilddrüsenfollikeln kann er damit unter dem Mikroskop verfolgen, ob der Rezeptor ein Signal an die sekundären Botenstoffe weitergibt.

Wie erwartet, verfärbten sich die Follikel nach der Zugabe des Hormons. Das heißt: Der Rezeptor ist aktiv und gibt das Signal an die sekundären Botenstoffe weiter. Eine anhaltende Gabe des Hormons führte dazu, dass der Rezeptor in die Zelle transportiert wurde. Unerwartet: Auch jetzt zeigte der Sensor die gleiche Farbintensität wie vorher; der Rezeptor feuert seine Signale also auch noch im Zellinneren ab. Als die Forscher seinen Transport ins Zellinnere blockierten, nahm das Signal des sekundären Botenstoffs ab.

„Das lässt vermuten, dass das klassische Paradigma von einem Signal ausschließlich von der Zelloberfläche einer Revision bedarf. Der Rezeptor scheint sowohl an der Oberfläche als auch im Inneren zu funktionieren. Das hat zur Folge, dass das Signal noch länger anhält als bisher beobachtet. Es scheint allerdings, dass die Konsequenzen für die Zelle unterschiedlich sind“, so Martin Lohse.

Neuer Ansatz zur Behandlung von Krankheiten

Die Forscher wollen jetzt genauer untersuchen, ob der Transport ins Zellinnere auch bei anderen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren mit einem stetigen Signal in der Zelle einhergeht. Denn nicht nur der TSH-Rezeptor, der bei Schilddrüsen-Erkrankungen eine Rolle spielt, ist für die Wissenschaft interessant. Sollte sich das Signalfeuer im Zellinneren als genereller Mechanismus erweisen, könnte man künftig den Transport von Rezeptoren ins Zellinnere blockieren und so einen ganz neuen pharmakologischen Ansatz zur Behandlung vieler Erkrankungen gewinnen.

Calebiro D, Nikolaev VO, Gagliani MC, de Filippis T, Dees C, et al. (2009) Persistent cAMP-Signals Triggered by Internalized G-Protein-Coupled Receptors. PLoS Biol 7(8): e1000172. doi:10.1371/journal.pbio.1000172

Zur Publikation

Kontakt

Sonja Jülich-Abbas, Leiterin Presse- und Öffentlichkeitsarbeit, Rudolf-Virchow-Zentrum / DFG-Forschungszentrum für Experimentelle Biomedizin der Universität Würzburg, T (0931) 201-48714, sonja.juelich@virchow.uni-wuerzburg.de

By: Sonja Jülich / Robert Emmerich

24.08.2009, 08:41 Uhr